Conception and characterization of flexible microelectrodes for implantable neuroprosthetic development
Conception et caractérisation de microélectrodes flexibles pour le développement de neuroprothèses implantables
Résumé
Neuroprosthetics are a research eld that aims at restoring functions for patients suering from sensory
or motor deciencies. Neural implants allow for a bidirectional communication between the brain and
outside electronic devices. For instance, they are able to improve communication and motor skills for
patients with severe motor dysfunctions, to restore some sensory functions (vision, hearing) and to reduce
neurodegenerative symptoms (Parkinson).
Recent technological advances, along with a better understanding of inammatory patterns, enable
the development of chronically-implanted cortical implants that are reliable in the long term.
Traditional implants, based on hard materials such as silicon or tungsten, are often associated with
considerable immune reaction, due to their poor biocompatibility and the stress they induce on soft
surrounding tissues. In this way, exible implants, based on soft biomaterials, are starting to be
of interest. The soft substrate adapts to the brain micromotions (respiration, cardiac pulsation) and
therefore promotes a better contact with the tissues while reducing inammatory reactions.
During this PhD, we have conceived and fabricated a exible implant based on Parylene C, a soft
polymer that benets from the highest biocompatibility standard in the US (USP Class VI), on which
gold electrodes are patterned. Standard microelectronic processes such as photolithography and plasma
etching, usually involved in metal or semiconductor microsystem fabrication, have been adapted for the
structuration of Parylene C implants. Through in vitro cell culture, we showed that neural-derived cells
dierentiated properly onto the devices, which supported device biocompatibility assessment.
However, these new implants tend to buckle on the brain surface during surgical implantation, which
prevents them from being inserted. We proposed here a method based on the integration of a bioresorbable
lm on the backside of the implant. This rigid lm ensures device penetration in the cortex,
before dissolving unharmfully in the tissues. The material used in this thesis is silk broin, extracted
from silk worm cocoons. It is more resistant that Kevlar and has been used for centuries as a bioresorbable
suture. The extraction of silk broin, as well as structuration optimization, provides a gutter-shaped
silk layer that utterly soothes insertion trauma by reducing mechanical print. We showed, through a
variety of tests in vitro in gels and in vivo on mouse, that the silk layer improves by a factor of 100
the overall implant stiness and is able to resorb at tunable rate in the organism.
An essential aspect when dealing with neural implants concerns their holding and reliability in
the long run. If traditional silicon devices have been studied intensively in this matter, polymeric
implants developed recently benet from lesser perspective. We proposed a preliminary study in vitro
in articial cerebro-spinal uid and in vivo in mice brain in order to highlight device biostability. The
results showed that over a six-months study, both in vitro and in vivo samples presented with no sign of
delamination, corrosion or swelling, correlated to electrical stability of the recording electrodes.
In conclusion, the implants conceived during this thesis showed promising characteristics for the
development of exible implantable
Les neuroprothèses sont un domaine de recherche visant à restaurer les fonctions de personnes atteintes de déficiences sensorielles ou motrices. Les implants neuraux assurent une communication bidirectionnelle entre le cerveau et les ordinateurs. Ils permettent par exemple de favoriser la communication et la mobilité des personnes présentant une déficience motrice grave, rétablir la perception sensorielle (vision, audition) et réduire des symptômes neurodégénératifs (Parkinson). Les dernières avancées technologiques et la meilleure compréhension des facteurs déclenchant les réactions inflammatoires permettent d’envisager des implants corticaux chroniques fiables. Les implants traditionnels, basés sur des matériaux rigides comme le silicium ou le tungstène, sont souvent associés à une réaction immunitaire importante, du fait de leur pauvre biocompatibilité et du stress qu'ils induisent sur les tissus environnants. En ce sens, les implants flexibles, basés sur des biomatériaux souples, sont de plus en plus étudiés. Le substrat s'adapte aux micromouvements du cerveau (respiration, pulsation cardiaque) et de se fait promouvoir un meilleur contact tout en diminuant la réaction inflammatoire. Au cours de cette thèse, nous avons conçu et fabriqué un implant flexible à base de Parylène C, polymère souple de plus haute classe de biocompatibilité atteinte par la législation américaine (USP Classe VI), sur lequel des électrodes en or sont positionnées. Divers procédés de la microélectronique, comme la photolithographie et la gravure plasma utilisés communément pour le développement de microsystèmes en métal ou semi-conducteurs, ont été adaptés à la structuration d'implants en Parylène C. Par le biais de la culture cellulaire in vitro, nous avons montré que des cellules neuronales dérivées se différenciaient correctement sur les implants, validant ainsi la biocompatibilité des dispositifs. Cependant, ces nouveaux implants ont tendance à se courber à la surface du cerveau lors de leur insertion, empêchant le bon déroulement de l'implantation. Nous proposons ici une méthode basée sur l'intégration d'un film biorésorbable à l'arrière de l'implant. Ce film rigide permet d'assurer la pénétration de l'implant dans les tissus cérébraux, avant de se dissoudre de façon inoffensive dans l'organisme. Le film est réalisé en fibroïne de soie, extrait des cocons de vers à soie. Ce matériau, plus résistant que le Kevlar, est utilisé depuis des millénaires comme fils de suture biodégradable. La mise au point de l'extraction de la fibroïne de soie et sa structuration sur l'implant à l'aide d'un moule en polymère, ainsi que l’optimisation de la méthode de dépôt permet l'obtention d'une couche de soie en forme de gouttière, ce qui facilite l’insertion tout en limitant les contraintes et pressions indésirables lors de l'insertion. Nous avons montré à travers une série de test in vitro dans des gels et in vivo sur souris, que la soie augmentait par 100 la rigidité de l'implant et pouvait se résorber à taux accordable dans l'organisme. Un aspect primordial des implants neuraux concerne leur tenue et leur fiabilité sur le long terme. Si les implants traditionnels en silicium sont matière à de nombreuses études sur le sujet, les implants en polymères souples ne se sont développés que récemment et ne bénéficient pas encore du même recul. Nous proposons une étude préliminaire in vitro dans du liquide cérébro-spinal artificiel et in vivo sur souris permettant de mettre en évidence l'augmentation de la durée de vie de nos implants. Les résultats ont montré qu'au bout de six mois, les dispositifs ne présentent pas de signe de délamination, corrosion ou gonflement, ce qui se caractérise par la stabilité des propriétés électriques des électrodes. En conclusion, les implants conçus au cours de cette thèse présentent des caractéristiques prometteuses pour le développement de neuroprothèses implantables flexibles fiables sur le long terme.